困境中的“巨兽”——恒瑞，该如何逃出生天？
2022年，对于中国医药行业龙头企业恒瑞医药来说注定不同寻常，一方面，公司创新研发实力不断得到认可，美国制药经理人杂志公布的2022年全球制药企业TOP 50榜单中，恒瑞连续4年上榜，且排名逐年攀升，2022年创下第32位的排名新高[1]，刷新中国药企在该榜单的最好成绩；在全球专利库incoPat创新指数研究中心发布的全球生物医药发明专利TOP 100榜单中，恒瑞医药位列第13位[2]，是唯一一家进入TOP 20的中国药企。恒瑞连续多年入选中国医药工业百强企业，2022年再次蝉联中国医药研发产品线最佳工业企业榜首。
但是另一方面，就在4月22日公布的2022年财报显示[3]，恒瑞医药全年实现营收212.75亿元，同比下降17.87%，归属于上市公司股东的净利润39.06亿元，同比下降13.77%，这是恒瑞医药继去年营收、利润出现同比下降后，再度迎来了“双降”。无论是营业收入还是净利润连续两年均出现下降，处于阵痛期的恒瑞医药，或许正在谋求转型变化。
巨兽困境
自2000年登陆上交所，到2020年的21年里，恒瑞医药业绩一直保持稳定增长态势，营收从4.85亿元，扩增至277.3亿元，净利润则从6553.75万元，一路飙升到63.28亿元，市值也在2020年达到近6000亿元，跻身全球头部医药企业的行列。此时恒瑞医药主要以仿制药业务托底，哺育养活创新药，其2020年仿制药业务营收占比超六成。但是2020年以后，恒瑞医药连续两年业绩持续下滑，市值更是不断下跌，目前已不足3000亿元，相比高点已接近腰斩。
反观其他的big pharma，2022年百济神州创新药产品收入达84.8亿元，同比增长107.3%[4]，已经超越恒瑞成为国内创新药公司的新“一哥”。先声药业创新药业务收入达41.28亿元，同比增长32.3%[5]。与此同时，2022年中国生物制药创新药净收入达到67.5亿元，同比增长20%[6]。
或许意识到“仿创结合”的发展路径不具备可持续性，早在2019年公司董事长孙飘扬就对外宣布将砍掉大批仿制药项目，恒瑞医药将专注创新药研发。2022年年报披露的在研管线中已难见仿制药身影，公司目前已有13款创新药在国内获批上市[3]，除1类新药林普利塞外，其余都为自研产品。而林普利塞也是公司第一个获批上市的对外合作引进产品。
虽然创新药数量不低，但缺乏拳头产品。结合年报数据，2022年恒瑞医药整体创新药销售收入81.16亿元，平均单款创新药销售收入6.24亿元。其竞争对手百济神州目前只有3款获批上市的创新药，平均单款创新药销售收入28.27亿元，远高于恒瑞，这也从侧面反映出恒瑞医药目前手中暂无“王牌”，缺乏具备核心竞争力的领先产品。
营收下降的原因
除缺乏核心竞争力的产品外，根据年报披露可看出收入下降的主要影响因素[3]还包括：
自2018年以来，恒瑞医药中选国家集中带量采购的22个品种仿制药价格平均降幅达74.5%。2021年9月开始陆续执行的第五批集采涉及到8个药品，2022年销售收入仅6.1亿元，较去年减少22.6亿元，同比下滑79%；2022年11月开始陆续执行的第七批集采涉及的5个药品，2022年销售收入9.8亿元，较去年减少9.2亿元，同比下滑48%，以价换量效果暂时还未显现。
2022年1月1日起，阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕等多款创新药执行新的医保谈判价格，医保销售价格平均下降33%，加之产品准入难等因素，部分创新药收入增长较慢，个别创新药甚至全年销售收入同比有所下降。
2022年累计研发投入达到63.46亿元，同比增加2.29%，研发投入占销售收入的比重同比提升至29.83%。
主要原辅材料及能源价格持续上涨，同时叠加物流成本上涨、产能利用率降低，报告期内公司的整体生产经营成本有所提高。
2022年大部分医疗机构受疫情影响日常诊疗业务量缩减，产品（比如麻醉类产品）销售受到较大影响，麻醉业务线2022年收入相比于2021年降低32.15%；同时，产品出口订单一定时间内出现积压，部分海外业务需求未能及时转化为销售收入。
哪款将是未来王牌？
目前恒瑞医药有超过百款的在研管线，仅在研创新药，就有7款处于NDA阶段，13款创新药处于III期临床，64款创新药处于I、II期临床开发阶段。研发领域方面，除传统优势的肿瘤领域，还广泛布局自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病等多个治疗领域。而在这一众种子选手中，哪一款有望脱颖而出成为公司未来的旗舰产品？
SHR-A1811
近年来，HER2抗体偶联药物（HER2-ADC）在HER2通路异常的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中取得较大进展，这一类药物更是该领域研发的热点。SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的一款HER2-ADC药物，其作为阿斯利康重磅ADC药物DS-8201的最有力追随者，SHR-A1811一直备受外界关注。
图2. SHR-A1811的研发进展，来源：恒瑞官网
4月中旬举行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，恒瑞医药披露了SHR-A1811的I期临床试验结果。结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为61.6%，其中针对HER2阳性乳腺癌患者ORR为81.5%，HER2低表达乳腺癌患者ORR为55.8%，数据表现优异，似乎与DS-8201相当。
仅今年一季度SHR-A1811就有3项适应症被纳入突破性治疗品种，分别为：治疗既往含铂化疗失败的HER2突变的晚期非小细胞肺癌、人表皮生长因子受体2（HER2）低表达的复发或转移性乳腺癌和人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的复发或转移性乳腺癌，未来审批有望加速。
HRS9531
2022年，司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）作为减肥药火爆全球，为其研发公司诺和诺德带来84.65亿美元的收入，GLP-1减肥药物成为火热赛道，众多药企摩拳擦掌，新一代多靶点GLP-1减肥药物也应运而生。HRS9531注射液是由恒瑞医药子公司福建盛迪医药有限公司自主研发的GLP-1（胰高糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）双靶点受体激动剂。
图3. HRS9531的研发进展，来源：恒瑞官网
5月7日，恒瑞医药公告HRS9531目前已获批开展关于减重适应症的II期临床试验。这一速度在业内尚处于领先水平，全球GLP-1/GIP相同靶点的药品只有礼来的Tirzeptide，且适应症为2型糖尿病。公开数据显示，截至2023年一季度末，上市不到9个月的Tirzeptide就已经斩获76.72亿元收入，让人不免期待针对减肥适应症的HRS9531上市后的表现。
SHR-1707
截止2019年，我国有超过1000万名阿尔茨海默症（AD）患者，是全球AD患者数量最多的国家[7]。据艾昆纬预计，全球用于AD治疗的费用到2030年将达到2.54万亿美元。SHR-1707是由恒瑞医药子公司上海恒瑞医药有限公司自主研发的人源化抗Aβ的单克隆抗体，可以阻止Aβ斑块的组装或激活小胶质细胞吞噬各种形式的Aβ，从而降低AD患者脑内的Aβ水平，延缓患者认知功能退化并控制疾病进展。
图4. SHR-1707的研发进展，来源：恒瑞官网
令人期待的是SHR-1707是国内首个申报临床的Aβ抗体，国内尚无Aβ靶点药物获批。3月，SHR-1707的Ib期临床试验在中国科学技术大学附属第一医院完成了首例患者入组及给药。
结语
昔日王牌PD-1卡瑞丽珠单抗销售已初现疲软，恒瑞医药现在更需要新的旗舰产品驱动引领公司冲出困境。但其目前似乎还没有孤注一掷的打算，2022年恒瑞研发投入63.46亿元，占销售收入的29.83%，远低于百济神州。反观百济神州，2022年研发投入115.52亿元，占销售收入的116.58%。不仅研发投入不及对手，众多研发管线仍采用追随策略，缺乏“First-in-Class”（同类首创）。据年报中披露，公司将梳理现有研发管线，把有限的资源投入到对未来发展最有利的地方，最终使产品更具竞争力。
好消息是同样是4月22日这一天，恒瑞公布了2023年第一季度财报，一季度实现营收55亿元，同比增长0.25%；净利润12.39亿元，同比增长0.17%，业绩已转向增长。期待恒瑞医药业绩未来保持持续增长，毕竟“百花齐放”才是一个健康的医药行业市场应该有的样子。
参考资料：
[1]https://www.pharmexec.com/view/2022-pharm-exec-top-50-companies
[2]IPRdaily.2022年全球生物医药产业发明专利排行榜（TOP100名）.2023-01-17 https://mp.weixin.qq.com/s/D-e1mGnWZADZP8HJGhjIXg
[3]https://php.cnstock.com/texts/2023/20230421/AD6351699870F354820ADA204397BB63.pdf
[4]https://ir.beigene.com/#
[5]https://www.sinobiopharm.com/userfiles/files/Anno-Equity/C23020260-Sino%20Bio-AR.pdf
[6]https://staticpacific.blob.core.windows.net/press-releases-attachments/1509942/HKEX-EPS_20230417_10689647_0.PDF
[7]光明网.中国阿尔茨海默病患者约千万，85岁以上老人三分之一患病.2020-09-21 https://m.gmw.cn/baijia/2020-09/21/1301590093.html